中文版 English
新聞資訊
dafabet大发黄金版研發小助手 您的當前位置:首頁 -> 新聞資訊 -> dafabet大发黄金版研發小助手  

【dafabet大发黄金版研發小助手2020 019】皮膚外用製劑一致性仿製開發中關鍵要素的案例分析

發布時間:2020-07-13 文章來源:本站  瀏覽次數:2074

在藥物的所用劑型中,皮膚外用製劑數得上是最不表裏如一的了。表麵上是應用於淺表皮膚,但其技術內涵卻一點也不“膚淺”。我們安徽dafabet大发黄金版醫藥將根據近年來積累的與原研參比製劑一致性的外用製劑仿製開發經驗,結合FDA發布的研究案例,帶您領略外用製劑的表和裏,洞悉外用製劑的仿製開發精髓。

阿昔洛韋乳膏是經常被報道用於進行質量和性能對比研究的外用模型藥物,在FDA指南草案上也給出了詳細藥學對比研究方案。原研產品商品名為Zovirax,參比製劑被我國NMPA收載在《仿製藥參比製劑目錄(第27批)》中,包括美國BAUSCH上市(5%(5g))和歐盟上市(5%(2g、10g))的原研產品,此外阿昔洛韋乳膏還有許多仿製產品在全球上市。

本文旨在通過原研產品和仿製產品的對比研究資料,挖掘開發與原研參比製劑質量和性能一致的局部外用製劑中需要關注的關鍵影響要素。

一.阿昔洛韋乳膏原研和仿製之間的處方差異

1.通過下表可以看出美國和歐盟(包括英國和奧地利)上市的Zovirax處方並不一致,英國上市Zovirax比美國上市產品處方中多出單硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯兩種輔料成分,並且是以采用英國Croda的Arlacel 165(單硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯)形式使用。

2.原研Zovirax中泊洛沙姆給出了具體型號407,二甲矽油根據運動黏度不同,有十餘種型號可供選擇,原研Zovirax選擇的型號為20。

3.奧地利上市的阿昔洛韋乳膏仿製藥Aciclostad和Aciclovir 1A與原研Zovirax的處方均不相同,主要是不含有十二烷基硫酸鈉和泊洛沙姆407。

二.阿昔洛韋乳膏原研和仿製之間的性能差異

在Zovirax的體外透皮試驗中,三個國家上市的Zovirax滲透通量(Flux)遠遠大於仿製藥Aciclostad和Aciclovir 1A,提示原研藥品和仿製藥品之間存在著較大的性能差異,進而在臨床上也必然存在著對有效性等方麵的影響。

Zovirax屬於皮膚表麵局部作用藥物,即使反複多次局部使用後,全身吸收率極低。AUC0-t雖然不能代表藥物的真實有效性,但是卻可以間接反映藥物在皮膚表麵的吸收滲透情況,因此Jmax和AUC0-t可以反映藥物的釋放和在皮膚內部吸收滲透的程度。我們可以看出,三個國家上市Zovirax的Tmax、Jmax和AUC0-t比較接近,但和仿製藥Aciclostad和Aciclovir 1A之間在AUC0-t和Jmax方麵卻存在著較大差異。

三.影響阿昔洛韋乳膏性能差異的質量屬性

通過上文,我們已經看到原研Zovirax和仿製藥品之間存在著性能差異,包括具有不同處方之間的原研Zovirax也可能具有潛在的差異性,因而我們需要深入思考影響局部外用製劑性能差異的關鍵質量屬性要素到底有哪些?FDA發布的資料中給出了一些關鍵的信息供我們參考。

1.製劑的pH

原研Zovirax和仿製產品之間的pH值存在較大的差異,可以判斷出pH是體現本品製劑性能差異的一個關鍵質量屬性。另外我們還發現

(1)不同pH的製劑在豬皮膚和人屍體皮膚上的滲透性是不同的,這與活性成分在不同pH下的解離狀態有關。

(2)阿昔洛韋在豬皮膚和人屍體皮膚上的滲透性整體趨勢是一致的,僅在滲透程度上存在細微差別,推斷可以使用豬皮膚來替代人屍體皮膚進行體外滲透研究。

測定pH時的注意事項

● 每次測量之間應交替使用pH 4和10的標準緩衝液。 

● 如果是油包水型(o/w)乳膏,請使用表麵積最小的探針以重現讀數。

● 要測定從乳膏中分離出的水相的pH值。

2.溶解/未溶解藥物的比例

阿昔洛韋在製劑中溶解部分和不溶解部分的比例,這是一個影響外用製劑中活性成分滲透吸收的關鍵因素。通過對阿昔洛韋乳膏在22℃條件下高速離心(55000rpm)4h,測定在水相和半固體製劑中殘留的阿昔洛韋含量。

原研Zovirax和仿製產品在乳膏中溶解和未溶解部分的比例相似,但溶解在水相中的含量卻存在較大差異,提示在製劑的微觀上存在差異。

3.晶型

原研Zovirax和仿製產品中的晶型具有差異性,因而造成製劑在性能上的差異也就不足為奇。

4.粒徑

原研Zovirax和仿製產品在乳膏中API的粒徑也同樣具有明顯的差異性。

5.水活度

水活度是表示產品中存在的以及類似的純水的量的指標。樣品中存在的水的能量決定了樣品中的水能不能轉移到氣相,所以,樣品上的蒸汽壓就與水活度直接相關。水活度定義為在相同溫度下,產品的蒸汽壓(p) 與純水的蒸汽壓(p0) 的比值。

水活度與外用製劑中水分散失有關,這與外用製劑的微觀結構相關聯。下圖可見原研Zovirax和仿製產品之間的水活度(aw)具有明顯的差異性。

6.流變學

流變學特征反應的是局部外用製劑的潛在性能。外用製劑不同於口服固體製和注射劑那樣在使用過程中對於製劑的性能不會發生影響,而僅是在藥物到達作用部位後才開始發揮製劑的性能。但局部外用製劑與其不同,從外用製劑從包裝容器中被擠出的那一刻開始到在皮膚上塗抹均勻的過程中,外用製劑的內部結構和性能都在發生著微觀的變化。而正是這種看不見的微觀變化最終對於製劑中活性成分的透皮吸收產生著影響,也正是這種微觀動態變化與藥物療效間的關係,才使得局部外用製劑被列為複雜製劑的原因之一。

代表流變學特征之一的是流體的剪切應力與剪切速率關係的曲線,曲線的斜率為黏度。不同的剪切速率可以模擬外用製劑不用應用階段的特征,可以通過公式換算出不同的剪切速率的粘度,而製劑的粘度與滲透速率有關係的。

20S-1:相當於最初使用階段,即將乳膏從包裝中擠出時的剪切速率;

3300S-1:相當於將乳膏塗抹在皮膚表麵時的剪切速率;

0.0025S-1:相當於乳膏在靜態下或者在薄膜上被動擴散時的剪切速率。

從圖中可以看出處方相同的英國和奧地利上市的Zovirax具有相似的觸變性特征(下圖左)和線性粘彈性特征(下圖右),均與美國上市Zovirax具有較大的差異,提示可能與處方中單硬脂酸甘油酯和聚氧乙烯硬脂酸酯兩種輔料成分有較大關係。同樣原研Zovirax與奧地利上市的兩個仿製產品的流變性差異也很大,這與其中的處方組成(Q1)和用量(Q2),以及生產工藝均具有較緊密的聯係。

四.結論

通過原研和仿製的阿昔洛韋乳膏的對比解析可以看出,外用製劑的微觀結構特征是體現製劑質量和性能的核心要素,而微觀結構特征與製劑的處方組成和型號、用量、製劑工藝流程和工藝參數、甚至包裝容器體積相關聯。目前仍需不斷開發和驗證表征局部外用製劑微觀結構特征的技術手段,從而在仿製開發過程中,更全麵的保障局部外用製劑仿製藥與原研產品在質量和性能一致性。


注:本文數據來源於FDA發布的《Characterizing the Critical Quality Attributes and In Vitro Bioavailability of Acyclovir and Metronidazole Topical Products》,結合dafabet大发黄金版已有局部外用製劑一致性評價開發經驗進行分析討論,僅用於技術交流用。


安徽dafabet大发黄金版醫藥科技股份有限公司建有完備的皮膚外用製劑開發平台,研發設備齊全,擁有真空乳化攪拌機、膠體磨、均質機、透皮擴散試驗儀、偏光顯微鏡、粘度計、掃描電鏡、液質聯用儀(LC/MS/MS)等製劑開發和精密檢驗設備,同時具備健全的研發質量管理體係。2018年7月CDE發布《新注冊分類下皮膚科仿製藥的技術評價要求(征求意見稿)》後,已擁有3個外用製劑一致性評價項目的開發經驗,3個外用製劑新仿製項目的開發經驗。誠摯歡迎有外用製劑開發需求的企業夥伴們前來洽談交流。


臨床副總:周燕  15395111123

分析副總:許楊  18156579625

藥學副總:孟廣東  13385600212

信息技術總監:陳斌 13889834553

精迅康達總經理:邵鳳 15955333698

合肥伊然總經理:宋欣 18949822066

dafabet大发黄金版官網:/


版權申明:本文章版權歸“安徽dafabet大发黄金版醫藥”所有,僅供大家交流學習;轉載需注明作者及來源。


安徽dafabet大发黄金版醫藥

審核 | 陶春蕾

編輯來源| 陳斌

排版 | 楊越 王清雲



上一篇: 【dafabet大发黄金版研發小助手2020 021】生物等效性試驗申報資料(臨床部分)整理裝訂實錄
下一篇: 【dafabet大发黄金版研發小助手2020 018】從臨床試驗中的實驗室檢查指標淺談監查
關於dafabet大发黄金版
企業概況
資質榮譽
視頻中心
服務項目
臨床服務
藥學研究
生物樣本分析
SMO服務
數據統計與分析
新聞資訊
新聞中心
行業動態
培訓學習
dafabet大发黄金版研發小助手
聯係我們
聯係方式
公司位置
在線留言
版權所有:安徽dafabet大发黄金版醫藥科技股份有限公司    地址:合肥市經開區桃花工業園(繁華大道與創新大道交口)立恒工業廣場Ⅱ期A15棟東       皖公網安備 34012302000810號